Antituberculosis-drug resistance in the border of Brazil with Paraguay and Bolivia/Resistencia as drogas antituberculose na fronteira do Brasil com Paraguai e Bolivia

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From: Revista Panamericana de Salud Publica(Vol. 41, Issue 1)
Publisher: Pan American Health Organization
Document Type: Article
Length: 5,214 words

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Abstract: 

Objective. To estimate the rate of drug resistance among pulmonary tuberculosis (PTB) cases in the state of Mato Grosso do Sul, Brazil, and specifically in the border areas with Paraguay and Bolivia, as well as to identify associated risk factors.

Method. The present cross-sectional, epidemiological study focused on PTB cases recorded between January 2007 and December 2010 in the State Reportable Disease Information System with results of susceptibility tests to rifampicin, isoniazid, ethambutol, and streptomycin. Dependent variables were development of resistance to a single drug or any combination of drugs. Independent variables were being a new or treated case, living in border areas, presence/absence of diabetes, and history of alcoholism.

Results. There were 789 TBP cases with susceptibility testing. The following characteristics were associated with resistance: treated case (P=0.0001), border region (P=0.0142), alcoholism (P=0.0451), and diabetes (P=0.0708). The rates of combined, primary, and acquired resistance for the state were 16.3%, 10.6%, and 39.0%, vs. 22.3%, 19.2%, and 37.5% for the border region. The rates of combined, primary, and acquired multidrug resistance for the state were 1.8%, 0.6%, and 6.3%, vs. 3.1%, 1.2%, and 12.5% for the border region.

Conclusions. In the border region, the state should investigate drug resistance in all patients with respiratory symptoms, determine the pattern of resistance in confirmed cases, adopt directly observed treatment for cases of PTB, and develop health actions together with neighboring countries. Across the state, the levels of acquired resistance should be monitored, with investigation of resistance in all treated cases and implementation of directly observed treatment especially among patients with diabetes or alcoholism.

Key words Tuberculosis, pulmonary; drug resistance; border areas; diabetes mellitus; alcoholism; Brazil.

Objetivo. Estimar as taxas de resistencia as drogas entre casos de tuberculose pulmonar (TBP) para o estado de Mato Grosso do Sul, Brasil, e especificamente para a regiao da fronteira com Paraguai e Bolivia, alem de identificar fatores de risco associados.

Metodos. O presente estudo epidemiologico, transversal, enfocou os casos de TBP registrados de janeiro de 2007 a dezembro de 2010 no Sistema de Informacao de Agravos de Notificacao da Secretaria de Estado de Saude com resultados do teste de suscetibilidade a rifampicina, isoniazida, etambutol e estreptomicina. Definiram-se como variaveis dependentes o desenvolvimento de resistencia a uma unica droga e a qualquer combinacao de drogas. As variaveis independentes foram ser caso novo ou tratado, residencia em regiao de fronteira ou outra regiao, presenca ou ausencia de diabetes e historia de alcoolismo.

Resultados. Foram identificados 789 casos de TBP com teste de suscetibilidade. As caracteristicas associadas a resistencia foram: caso tratado (P=0,0001), regiao de fronteira (P=0,0142), alcoolismo (P=0,0451) e diabetes (P=0,0708). As taxas de resistencia combinada, primaria e adquirida no estado foram de 16,3%, 10,6% e 39,0%, e na fronteira, de 22,3%, 19,2% e 37,5%. As taxas de resistencia a multiplas drogas combinada, primaria e adquirida no estado foram de 1,8%, 0,6% e 6,3%, e na fronteira, de 3,1%, 1,2% e 12,5%.

Conclusoes. O estado deve, na regiao de fronteira, realizar cultura em todos os sintomaticos respiratorios, investigar o padrao de resistencia nos casos confirmados, adotar o tratamento diretamente observado nos casos de TBP e desencadear acoes de saude conjuntas com os paises fronteiricos. Em todo o estado, e necessario monitorar os niveis de resistencia adquirida, ampliar a investigacao de resistencia para todos os casos tratados e adotar o tratamento diretamente observado prioritariamente entre pacientes com alcoolismo e diabetes.

Palavras-chave Tuberculose pulmonar; resistencia a medicamentos; areas de fronteira; diabetes mellitus; alcoolismo; Brasil.

Full Text: 

A historia natural da tuberculose se transformou a partir da era quimioterapica, marcada pela descoberta da estreptomicina em 1943 e da rifampicina em 1963. Desse momento em diante, a tuberculose deixou de ser uma doenca devastadora para se tornar uma doenca curavel. No entanto, com a expansao do uso da rifampicina apos 1979, identificaram-se cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a essa droga entre pessoas com tuberculose que haviam apresentado resistencia a isoniazida (1, 2).

A resistencia simultanea a rifampicina e isoniazida, definida como resistencia a multiplas drogas (multidrug resistance, MDR) (3, 4), causou dificuldades adicionais para o controle da tuberculose, especialmente nos paises em desenvolvimento. A tuberculose resistente a multiplas drogas (TB-MDR) nao responde ao tratamento padrao com 6 meses de antibacilares de primeira linha, requerendo a utilizacao de outros farmacos mais toxicos, dispendiosos e menos eficazes, aumentando, assim, o tempo de tratamento (5-8).

Entre 1994 e 2007, ocorreu um aumento significativo das taxas de TB-MDR em nivel mundial, principalmente entre casos novos, indicando transmissao recente. Niveis alarmantes foram detectados em 14 paises da antiga Uniao Sovietica e quatro provincias da China (4). Nessas regioes, as taxas de MDR oscilaram entre 6% e 23%; alem disso, houve registro de casos de tuberculose extensivamente resistentes (TB-XDR), que resultam do tratamento malsucedido dos doentes resistentes a multiplas drogas e que desenvolveram, adicionalmente, resistencia a uma das drogas injetaveis de segunda linha (fluoroquinolonas), como a capreomicina, canamicina ou amicacina (8, 9).

Segundo a Organizacao Mundial da Saude (OMS), em 2012 foram confirmados 83 715 casos de TB-MDR, sendo 43,8% na Europa, 23,0% na Asia, 5,3% no Pacifico Sul, 4,8% nas Americas e 2,7% no Mediterraneo (9). A despeito de as Americas nao apresentarem as maiores taxas, a TB-MDR vem se expandindo na America do Sul (10).

No Brasil, dados preliminares do II Inquerito Nacional de Resistencia aos Farmacos Antituberculose, realizado entre 2006 e 2008 com 4 421 pacientes de sete unidades da federacao, revelaram taxas de 1,4% para MDR primaria (verificada em pacientes nunca tratados para tuberculose) e de 7,5% para MDR adquirida (verificada em pacientes que se tornaram resistentes apos exposicao ao tratamento da tuberculose) (3, 4, 11). No estado de Mato Grosso do Sul, entre 2001 e 2006, considerando-se todas as formas de tuberculose, a taxa de MDR combinada foi de 4,9%, assim distribuida: MDR primaria de 1,6%; MDR adquirida de 20,3%, esta ultima muito mais alta do que aquela observada para o Brasil (12). No Paraguai e na Bolivia, paises limitrofes ao estado de Mato Grosso do Sul, no Brasil, as taxas registradas de MDR adquirida chegam a 14,6% e 16,0%, respectivamente (10).

A taxa de incidencia da tuberculose pulmonar (TBP) estimada para o Brasil e o estado de Mato Grosso do Sul como um todo sao similares. No entanto, essa taxa e mais elevada em alguns segmentos populacionais e regioes de Mato Grosso do Sul. Entre 2007 e 2010, o estado registrou taxa de incidencia de TBP de 31,5/100 mil habitantes, taxa de mortalidade de 2,3/100 mil habitantes e taxa de abandono de tratamento de 8,7%. Na regiao da fronteira com Paraguai e Bolivia, a incidencia foi 49,1/100 mil habitantes, a mortalidade foi 4,0/100 mil habitantes e o abandono do tratamento alcancou 11,3% (13). Na populacao indigena da fronteira, a taxa de incidencia foi de 253,4/100 mil habitantes, a mortalidade foi de 11,6/100 mil habitantes e o percentual de abandono foi de 5,3%, superando em 6,3 vezes a incidencia observada para a populacao nao indigena dessa regiao, e em 3,2 vezes a mortalidade (13). Esses dados evidenciam uma area critica e um grupo populacional de maior vulnerabilidade para o controle da doenca.

Considerando-se esse cenario epidemiologico, nosso objetivo foi estimar as taxas de resistencia aos farmacos antituberculose entre casos de tuberculose pulmonar para o estado de Mato Grosso do Sul como um todo e para a regiao de fronteira, alem de identificar fatores de risco associados.

MATERIAIS E METODOS

O presente estudo epidemiologico, transversal, enfocou um universo de pacientes notificados como portadores de TBP no periodo de janeiro de 2007 a dezembro de 2010 no estado de Mato Grosso do Sul, Brasil. O estado de Mato Grosso do Sul faz fronteira com a Bolivia e o Paraguai ao longo de 1 578 km. Nessa extensao, denominada neste estudo de regiao de fronteira, se localizam 12 municipios. O censo demografico de 2010 contabilizou para o estado uma populacao de 2 449 024 habitantes, 12,5% residentes em municipios fronteiricos e 87,5% residentes nos demais municipios (14). Na regiao de fronteira, a populacao residente era de 305 953 habitantes, com 13 524 (4,4%) pessoas que se autodeclararam indigenas (13, 14).

Foram estudados os casos de TBP registrados no Sistema de Informacao de Agravos de Notificacao da Secretaria de Estado de Saude de Mato Grosso do Sul (SINAN/ SES/MS) em setembro de 2012 com resultado do teste de suscetibilidade as drogas antituberculose disponivel no Laboratorio Central de Saude Publica (LACEN/ MS). No LACEN/MS, as culturas identificadas como positivas para M. tuberculosis a partir de analise macroscopica, teste de inibicao de crescimento em acido p-nitrobenzoico (9) e teste de resistencia a hidrazida do acido tiofeno-2-carboxilico (10) foram submetidas ao teste de suscetibilidade as drogas (TSD) pelo sistema radiometrico (BACTEC MGIT 960/BD, MD, EUA). Foi testada a resistencia a rifampicina, isoniazida, etambutol e estreptomicina pelo metodo das proporcoes (15). Os resultados apresentando resistencia eram validados pelo Laboratorio do Instituto Adolfo Lutz e, atualmente, pelo Centro de Referencia Helio Fraga no Rio de Janeiro.

No presente estudo, foram excluidos os resultados de amostras contaminadas, amostras com diagnostico de micobacterias nao tuberculosas, amostras que nao contemplavam os resultados das quatro drogas, resultados em duplicata e amostras de pessoas nao residentes no estado. Alem disso, a base de dados foi revisada exaustivamente para evitar duplicidade de notificacoes e adequar-se a classificacao dos casos.

Variaveis sociodemograficas e epidemiologicas

Foram coletados os seguintes dados: sexo, idade, raca/cor, classificacao do caso (caso novo, caso tratado), data de coleta do escarro, data de inicio do tratamento, regiao de residencia (fronteira, nao fronteira), status de institucionalizacao (nao institucionalizado, institucionalizado em presidio, outras instituicoes), resultado da sorologia para o virus da imunodeficiencia adquirida (HIV) e agravos associados (diabetes e alcoolismo).

Padrao e perfil da resistencia as drogas antituberculose

Classificaram-se como "casos novos" aqueles que nao apresentavam registros de notificacao no SINAN/SES/MS nos 5 ultimos anos e cujo teste de suscetibilidade as drogas tivesse sido realizado em amostra coletada antes de 30 dias do inicio do tratamento da tuberculose. "Casos tratados" foram definidos como aqueles admitidos por recidiva da doenca, reingresso apos abandono e aqueles que fizeram o teste de suscetibilidade as drogas no decorrer do tratamento desde que transcorridos 30 dias ou mais de uso de farmacos para tuberculose (4).

Para consolidacao dos dados, utilizaram-se criterios da OMS (4), considerando os seguintes padroes de resistencia: monorresistencia - resistencia a um farmaco antituberculose; polirresistencia: resistencia a dois ou mais farmacos antituberculose, exceto a associacao rifampicina e isoniazida; multidrogarresistencia: resistencia a pelo menos rifampicina e isoniazida; resistencia extensiva: resistencia a rifampicina e isoniazida acrescida a resistencia a uma fluoroquinolona e uma droga injetavel de segunda linha (amicacina, canamicina ou capreomicina). Quanto ao perfil, definiu-se como resistencia primaria aquela desenvolvida a uma ou mais drogas em pacientes tratados para tuberculose por tempo inferior a 30 dias; como resistencia adquirida aquela desenvolvida a uma ou mais drogas em pacientes submetidos a tratamento de tuberculose por 30 dias ou mais; e como resistencia combinada a presenca de resistencia entre todos os casos, independentemente da historia de tratamento para tuberculose (4).

Analise estatistica

Definiram-se como variaveis dependentes o desenvolvimento de resistencia a uma unica droga e o desenvolvimento de resistencia a qualquer combinacao de drogas. As variaveis independentes foram caso novo ou tratado, residencia em regiao de fronteira ou outra regiao, presenca ou ausencia de diabetes e historia de alcoolismo.

Para a tabulacao e analise dos dados utilizou-se o programa Microsoft Excel, versao 7.0. Para avaliar a distribuicao das variaveis, utilizou-se o teste do qui-quadrado ([ji al cuadrado]) para comparar proporcoes. O nivel de significancia considerado foi de P < 0,05. Considerando-se que as variaveis sao dicotomicas, empregou-se o metodo de regressao logistica simples para testar a associacao bruta entre as variaveis dependentes e as variaveis independentes. As variaveis independentes que demonstraram associacao com resistencia a uma droga ou a combinacao de drogas, considerando-se um nivel de significancia de P < 0,20, foram incluidas em um modelo de regressao multipla, em ordem decrescente de valores de P, com base no metodo stepwise forward.

Utilizou-se como medida de associacao a razao de chances (odds ratio, OR) e seu respectivo intervalo de confianca de 95% (IC95%). As variaveis independentes que se mantiveram associadas aos desfechos de interesse, com nivel de significancia de 5%, foram mantidas no modelo final.

Nesta investigacao foram analisados dados secundarios e em nenhum momento houve contato dos pesquisadores com os sujeitos da pesquisa. Por essa razao, nao foi possivel obter termos de consentimento informado individuais dos participantes. Todavia, foram seguidas recomendacoes da Resolucao 466/12 do Conselho Nacional de Saude (16). O estudo foi aprovado pelo Comite de Etica em Pesquisa da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul e pela Comissao Nacional de Etica em Pesquisa do Conselho Nacional de Saude (CONEP/CNS) (pareceres 141.949/2012 e 507.049/2013).

RESULTADOS

Entre janeiro de 2007 e dezembro de 2010, 3 453 casos de TBP foram notificados ao SINAN/SES/MS no estado de Mato Grosso do Sul. Entre esses casos, o TSD foi realizado em 789 (22,8%). A cobertura na regiao de fronteira correspondeu a 29,2%--193 casos com TSD entre 661 casos notificados nessa regiao. Dentre os 789 casos do estudo, constatou-se predominio do sexo masculino, com razao de 2,9 casos em homens para 1 caso em mulheres. A idade media foi de 39 anos, com concentracao entre 30 e 64 anos (59,4%). Quanto a raca/cor, os pardos representaram 34,9%, os brancos 30,2%, os indigenas 19,4% e os pretos e amarelos menos de 10,0%. Os casos novos contabilizaram 80,0% (630/789), os residentes em fronteira contabilizaram 25,0% (193/789) e dentre os casos com informacao sobre local de permanencia, 17,3% (134/774) se encontravam em presidios. Quanto as comorbidades, 6,8% tinham sorologia positiva para HIV (54/789), 5,6% apresentavam diabetes (44/789) e 12,2% apresentavam alcoolismo (96/789). Detectou-se suscetibilidade as quatro drogas em 83,7% (660/789) dos casos, com presenca de qualquer padrao de resistencia em 16,3% (129/789).

As variaveis sociodemograficas e clinicoepidemiologicas associadas a resistencia na analise bivariada foram: tratamento anterior para tuberculose (P = 0,0001), residir na fronteira (P = 0,0142), comorbidade com alcoolismo (P = 0,0451) e diabetes (P = 0,0708) (tabela 1).

A taxa de resistencia encontrada entre casos novos foi de 10,6% (67/630); entre casos tratados, a taxa de resistencia foi de 39,0% (62/159), superando em mais de 3 vezes a taxa para os casos novos (P < 0,0001). A isoniazida foi a droga com maior taxa de resistencia adquirida, 12,6% (20/159). A taxa de TB-MDR combinada foi de 1,8% (14/789), a primaria de 0,6% (4/630) e a adquirida de 6,3% (10/159). Nao houve nenhum diagnostico de TB-XDR. A taxa de resistencia adquirida de 39,0% (62/159) foi significativamente superior a taxa de resistencia primaria (P < 0,0001). Independentemente da droga e do padrao de resistencia, as taxas de resistencia adquirida superaram significativamente as de resistencia primaria (tabela 2).

Na analise multivariada, as variaveis associadas a monorresistencia e qualquer padrao de resistencia foram: nao ser caso novo, residencia na fronteira, comorbidade com diabetes e alcoolismo (tabela 3). A distribuicao dos casos segundo regioes mostrou que 24,5% (193/789) residiam na fronteira e 75,5% (596/789) nos demais municipios. Comparando as taxas de resistencia combinada, resistencia adquirida e resistencia primaria entre as duas regioes, constatou-se nao haver diferenca estatisticamente significativa entre os grupos de resistencia combinada (P = 0,055) e adquirida (P = 0,251). Na resistencia primaria houve diferenca significativa (P = 0,001) entre a fronteira e os demais municipios exclusivamente para a monorresistencia (tabela 4).

Dentre os 14 casos com MDR combinada, 3,1% (6/193) residiam na fronteira, nos municipios de Corumba e Aral Moreira, e 1,3% (8/596) nos demais municipios. Esses 14 casos tinham entre 23 e 80 anos, seis (42,8%) tinham menos de 40 anos e um apresentava comorbidade com alcoolismo.

DISCUSSAO

Desde 1999, o LACEN/MS vem capacitando e apoiando tecnica e logisticamente os laboratorios municipais do estado para descentralizar a coleta de amostras de escarro e ampliar o diagnostico de TBP em populacoes vulneraveis. A partir de 2007, esse esforco resultou na descentralizacao das coletas para Corumba (fronteira com a Bolivia) e Ponta Pora (fronteira com o Paraguai), o que possibilitou a investigacao de resistencia em aproximadamente 30% dos casos de TBP (17) em regiao de elevado abandono e alto risco de adoecimento e obito por tuberculose. Ainda assim, a taxa de qualquer resistencia combinada detectada no presente estudo foi semelhante a registrada na Regiao das Americas (16,7%) e menor do que os 28,3% registrados na Bolivia (4).

Comparando os resultados deste estudo com as taxas de qualquer resistencia primaria e adquirida e de MDR primaria e adquirida encontradas em Mato Grosso do Sul entre 2001 e 2006 para tuberculoses pulmonares e extrapulmonares (12), constata-se declinio exclusivamente para a taxa de MDR adquirida, passando de 20,3% para 6,3% (P < 0,001). Ainda, a despeito do incremento na investigacao de casos tratados, que passou de 17,6% entre 2000 e 2006 (12) para 20,0% no estudo atual, e da ampliacao da investigacao na regiao de fronteira (13), a taxa de TB-MDR adquirida declinou, seguramente em decorrencia do maior investimento na estruturacao dos servicos de saude e maior atencao aos doentes, com vistas a adesao e uso correto do tratamento (9, 18, 19).

A distribuicao por faixa etaria evidenciou casos entre menores de 15 anos e acima de 65 anos. A resistencia entre jovens e atribuida a transmissao recente, visto que a idade, segundo a OMS, e um fator de risco para a resistencia (9), alem de refletir indiretamente a efetividade da vigilancia da tuberculose no ambiente em que o jovem vive. Em Manaus, no estado do Amazonas, Garrido et al. (20) encontraram associacao significativa entre resistencia primaria em menores de 15 anos e contato de tuberculose no domicilio, com o dobro de risco quando o contato era conhecido, fato que explica a ocorrencia de resistencia primaria a isoniazida em crianca com 11 anos. Alem disso, pacientes jovens infectados pelo M. tuberculosis apresentam maior risco de reativacao endogena frente a comorbidades, ou de evolucao de infeccao recente para tuberculose primaria (21). Quanto a possibilidade de avaliar a taxa de transmissao ativa dessas cepas entre jovens (22), verificou-se que 50% (16/32) daqueles com resistencia a estreptomicina tinham idade entre 20 e 30 anos. Nesse grupo, 37,5% (6/16) tinham comorbidade com alcoolismo ou diabetes.

A resistencia a estreptomicina permite tambem estimar a proporcao de reativacao da tuberculose nos pacientes idosos, decorrente de linhagens que surgiram antes da decada de 1980, visto que esse farmaco nao e utilizado no Brasil entre casos novos (22). A taxa encontrada de 6,8% de resistencia a estreptomicina, sozinha ou associada a outras drogas, representa uma ameaca ao controle da tuberculose em nosso meio, ja que todos os tratamentos alternativos para resistencia a rifampicina ou isoniazida utilizam a estreptomicina como droga de escolha (21). A resistencia as drogas antituberculosas em nosso estudo mostrou-se associada a casos tratados, residencia na fronteira e comorbidade com alcoolismo e diabetes.

A associacao entre resistencia e casos tratados possivelmente esta refletindo interrupcao do tratamento, demora no diagnostico, contatos intradomiciliares representando fonte de infeccao, uso inadequado da quimioterapia, gestao inadequada pela equipe medica, precarias condicoes socioeconomicas e ausencia de supervisao do tratamento (9). A maior suscetibilidade dos residentes na fronteira fronteira pode estar evidenciando escassos recursos laboratoriais e precario controle da tuberculose, conforme relatado para municipios amazonenses da fronteira com Colombia-Peru-Venezuela (23) e para a populacao indigena da fronteira com Colombia e Venezuela (24). Nos municipios da fronteira brasileira, ficou evidente a associacao entre reingresso e abandono do tratamento, onde o abandono previo representou 3 vezes mais chance de nao conclusao do tratamento quando comparado aos casos novos, alem da relevancia das baciloscopias de controle na reducao do abandono em quase 12 vezes entre os doentes adequadamente acompanhados (23).

A forte associacao entre tuberculose e uso pesado/disturbios atribuidos ao uso abusivo de alcool foi profundamente discutida na revisao sistematica realizada por Rehm et al. (25). Esses autores destacam o impacto patogenico do alcool no sistema imunologico, causando suscetibilidade a doenca alem da forte influencia na incidencia, no prognostico, na evolucao do tratamento e na farmacocinetica das drogas. A marginalizacao social vivenciada pelo usuario, maior taxa de reinfeccao e de inadimplencia ou recusas de tratamento favorecem o desenvolvimento de formas resistentes (21, 25).

No Brasil, entre 2001 e 2011 se observou aumento substancial e progressivo dos casos de tuberculose entre portadores de diabetes (26). A OMS (27) estima que ate 2030 os casos de tuberculose entre pacientes com diabetes sejam triplicados devido as mudancas no padrao alimentar, estilo de vida e obesidade (28). Esse aumento sera mais significativo nos paises em desenvolvimento, onde a carga da tuberculose e maior e onde ocorrerao 80,0% dos casos de diabetes (27), representando uma ameaca ao controle da tuberculose (26-29). O mecanismo pelo qual os pacientes com diabetes desenvolvem resistencia ainda precisa ser esclarecido (30), mas suspeita-se que decorra da progressao rapida da doenca, da demora no diagnostico da tuberculose (29, 31, 32) ou da ma absorcao medicamentosa, gerando baixa concentracao da medicacao (29).

Algumas limitacoes desta investigacao sao reconhecidas, entre elas a perda aproximada de 21,0% entre cultura positiva e realizacao do teste de suscetibilidade as drogas. Tais dificuldades decorrem da insuficiencia de tecnicos no LACEN/MS, para repetir, sempre que recomendado, os procedimentos necessarios ate a conclusao da investigacao da resistencia, alem da falta de um sistema informatizado que facilite o controle dos exames a serem repetidos. Ainda assim, este universo de casos avaliados representa uma amostra de conveniencia (nao randomizada), que incluiu pacientes atendidos em diferentes niveis de atencao a saude, distribuidos em cerca de 83,0% dos municipios sul-matogrossenses, em um periodo de 4 anos; representa ainda, provavelmente, uma amostra de pacientes com maior risco de resistencia, ou de localidades e servicos com profissionais sensibilizados para o problema da resistencia. Alem disso, o uso de duas bases de dados secundarios (SINAN/SES/MS e LACEN/MS), com possiveis inconsistencias entre registros e de um universo de casos nao estratificado, reflete as caracteristicas do universo avaliado. Portanto, os resultados devem ser interpretados com cautela, nao devendo ser extrapolados para toda a populacao. Apesar disso, consideramos esta analise de interesse para a gestao local, regional, estadual e paises limitrofes, incluindo os profissionais que trabalham no controle da TBP.

Assim sendo, os resultados encontrados assinalam que: 1) a taxa de resistencia para qualquer droga, entre casos tratados, supera as estimativas para o Brasil, muito embora a MDR primaria e adquirida sejam similares as estimativas para o pais, porem inferiores a registrada nas Americas; 2) a resistencia as drogas antituberculosas mostrou-se associada ao tratamento previo, morar na fronteira e ter comorbidade com alcoolismo e diabetes; 3) a taxa de resistencia adquirida superou a taxa de resistencia primaria e foi estatisticamente significativa para qualquer droga isolada, bem como para qualquer padrao de associacao de drogas; 4) dentre as variaveis de risco para resistencia, nao ser caso novo associou-se a chance 6,0 vezes maior de desenvolver resistencia e 4,9 vezes maior de monorresistencia em comparacao a ser caso novo, morar na fronteira representou chance 2.1 vezes maior de desenvolver resistencia e 1,9 vez maior de monorresistencia em comparacao a residir fora da fronteira, comorbidade com diabetes representou chance 2,4 vezes maior de desenvolver resistencia e 3,0 vezes mais chance de monorresistencia em comparacao a ausencia de diabetes, comorbidade com alcoolismo representou chance 2.1 vezes maior de desenvolver qualquer padrao de resistencia em relacao a ausencia de alcoolismo; 5) os casos novos de TBP que residiam na regiao da fronteira apresentaram maior chance de adoecerem a partir de cepas resistentes a uma droga quando comparados com residentes fora de area de fronteira; 6) os doentes de TBP residentes no estado, independentemente da regiao, apresentaram igual chance de adquirirem resistencia as drogas.

Assim, conclui-se ser necessario, para a regiao de fronteira, realizar cultura em todos os sintomaticos respiratorios, investigar o padrao de resistencia em todos os casos confirmados, adotar o tratamento diretamente observado em todos os casos de TBP e desencadear acoes de saude conjuntas com os paises fronteiricos. Para o estado como um todo, e necessario monitorar os niveis de resistencia adquirida, ampliando a investigacao de resistencia para todos os casos tratados e adotando o tratamento diretamente observado prioritariamente entre pacientes com alcoolismo e diabetes. Tambem se faz necessaria a prevencao do adoecimento por TBP dos portadores de diabetes e alcoolismo a fim de reduzir a carga da doenca; para tanto, e necessario trabalhar de forma integrada com os respectivos programas de controle, seguindo os protocolos estabelecidos para prevencao da tuberculose.

Agradecimentos. Os autores agradecem as equipes de vigilancia da tuberculose dos municipios sul-mato-grossenses que alimentam o SINAN, a equipe do LACEN/MS que processou os exames e disponibilizou o banco de dados e a Coordenacao Nacional do Programa de Controle da Tuberculose/Ministerio da Saude pela orientacao na busca de financiamento. Ao Fundo Nacional de Saude pelo aporte financeiro (Termo de Cooperacao Tecnica N[degrees] 120/2010).

Conflitos de interesse. Nada declarado pelos autores.

Declaracao de responsabilidade. A responsabilidade pelas opinioes expressas neste manuscrito e estritamente dos autores e nao reflete necessariamente as opinioes ou politicas da RPSP/PAJPH nem da OPAS.

Manuscrito recebido em 3 de outubro de 2015. Aceito em versao revisada em 26 de setembro de 2016.

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Marli Marques, [1] Eunice Atsuko Totumi Cunha, [2] Maria do Socorro Nantua Evangelista, [3] Paulo Cesar Basta, [4] Ana Maria Campos Marques, [5] Julio Croda [6] e Sonia Maria Oliveira de Andrade [1]

Como citar Marques M, Cunha EAT, Evangelista MSN, Basta PC, Marques AMC, Croda J, et al. Resistencia as drogas antituberculose na fronteira do Brasil com Paraguai e Bolivia. Rev Panam Salud Publica. 2017;41:e9

[1] Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, Programa de Pos-Graduacao em Doencas Infecciosas e Parasitarias, Campo Grande (MS), Brasil. Correspondencia: Marli Marques, marli.marques2008@gmail.com

[2] Laboratorio Central de Saude Publica de Mato Grosso do Sul, Campo Grande (MS), Brasil.

[3] Universidade de Brasilia, Programa de Pos-Graduacao da Faculdade de Ciencias da Saude e de Enfermagem, Brasilia (DF), Brasil.

[4] Escola Nacional de Saude Publica (ENSP), Fundacao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Rio de Janeiro (RJ), Brasil.

[5] Universidade Anhanguera/Uniderp, Faculdade de Medicina, Campo Grande (MS), Brasil.

[6] Universidade Federal da Grande Dourados, Programa de Pos-Graduacao da Faculdade de Ciencias da Saude, Dourados (MS), Brasil.

TABELA 1. Caracteristicas sociodemograficas, epidemiologicas e
clinicas dos casos de tuberculose pulmonar segundo teste de
suscetibilidade as drogas, Mato Grosso do Sul, Brasil, 2007 a 2010

                              Casos suscetiveis     Casos resistentes
                              (n=660; 83,7%)        (n=129; 16,3%)

Variavel                        No.        (%)        No.        (%)

Sexo
  Masculino                     485        73,5       102        85,7
  Feminino                      175        26,5        27        14,3
Idade (anos)
  < 15                           10         1,5         1         0,8
  15-29                         205        31,3        35        27,3
  30-64                         378        57,7        86        67,2
  > 65                           62         9,5         6         4,7
Raca/cor
  Branca                        203        30,8        35        27,1
  Preta                          48         7,3        11         8,5
  Amarela                        11         1,7         5         3,9
  Parda                         229        34,7        46        35,7
  Indigena                      134        20,3        19        14,7
  Ignorada                       35         5,3        13        10,1
Classificacao do caso
  Caso novo                     563        85,3        67        51,9
  Caso tratado                   97        14,7        62        48,1
Regiao de residencia
  Fronteira                     150        22,7        43        33,3
  Nao fronteira                 510        77,3        86        66,7
Institucionalizacao
  Nao                           458        70,9        80        62,5
  Presidio                      107        16,6        27        21,1
  Outros locais                  81        12,5        21        16,4
Resultado do HIV
  Positivo                       42         6,4        12         9,3
  Negativo ou nao realizado     618        93,6       117        90,7
Agravo associado-diabetes
  Sim                            32         4,8        12         9,3
  Nao ou ignorado               628        95,2       117        90,7
Agravo associado-alcoolismo
  Sim                            73        11,1        23        17,8
  Nao ou ignorado               587        88,9       106        82,2

                                         Total (b)

Variavel                       P (a)       No.         %

Sexo                           0.228
  Masculino                                587        74,4
  Feminino                                 202        25,6
Idade (anos)                   0.2364
  < 15                                      11         1,4
  15-29                                    240        30,7
  30-64                                    464        59,3
  > 65                                      68         8,7
Raca/cor                       0.2337
  Branca                                   238        30,2
  Preta                                     59         7,5
  Amarela                                   16         2,0
  Parda                                    275        34,9
  Indigena                                 153        19,4
  Ignorada                                  48         6,1
Classificacao do caso          0.0001
  Caso novo                                630        79,8
  Caso tratado                             159        20,2
Regiao de residencia           0.0142
  Fronteira                                193        24,5
  Nao fronteira                            596        75,5
Institucionalizacao            0.2320
  Nao                                      538        69,5
  Presidio                                 134        17,3
  Outros locais                            102        13,2
Resultado do HIV               0.3085
  Positivo                                  54         6,8
  Negativo ou nao realizado                735        93,2
Agravo associado-diabetes      0.0708
  Sim                                       44         5,6
  Nao ou ignorado                          745        94,4
Agravo associado-alcoolismo    0.0451
  Sim                                       96        12,2
  Nao ou ignorado                          693        87,8

(a) Analise realizada usando o [ji al cuadrado] para comparar
proporcoes ou teste de Fisher.

(b) As porcentagens se referem ao total de 789 casos, exceto para
idade e institucionalizacao.

TABELA 2. Taxa de resistencia combinada, primaria e adquirida as
drogas antituberculose e padrao de resistencia, Mato Grosso do Sul,
Brasil, 2007 a 2010

                           Casos novos           Casos tratados
                           (n = 630)             (n=159)

                           Resistencia           Resistencia
                           primaria              adquirida

        Variavel             No.         %         No.         %

Sensiveis                    563        89,4        97        61,0
Qualquer resistencia (b)      67        10,6        62        39,0
  I                           17        2,7         20        12,6
  S                           32        5,1         15        9,4
  E                           0          0          1         0,6
  R                           4         0,6         4         2,5
  R + I (MDR)                 3         0,5         8         5,0
  R + I + S (MDR)             1         0,2         2         1,3
  I + S                       8         1,3         8         5,0
  R + S                       0          0          1         0,6
  I + E                       0          0          1         0,6
  R + E                       0          0          1         0,6
  R + S + E                   1         0,2         0         0,0
  I + S + E                   1         0,2         1         0,6

                                      Total de casos
                                      (n=789)

                                      Resistencia
                                      combinada

        Variavel            P (a)       No.         %

Sensiveis                  < 0,0001     660        83,7
Qualquer resistencia (b)                129        16,3
  I                        < 0,0001      37        4,7
  S                         0,002        47        6,0
  E                         0,016        1         0,1
  R                         0,006        8         1,0
  R + I (MDR)                            11        1,4
  R + I + S (MDR)          < 0,0001      3         0,4
  I + S                                  16        2,0
  R + S                                  1         0,1
  I + E                     0,001        1         0,1
  R + E                                  1         0,1
  R + S + E                              1         0,1
  I + S + E                              2         0,3

(a) [ji al cuadrado] de Fisher.

(b) I: isoniazida; S: estreptomicina; E: etambutol; R: rifampicina.

Fonte: Sistema de Informacao de Agravos de Notificacao (SINAN) e
Laboratorio Central de Saude Publica (LACEN), Secretaria de Estado
de Saude de Mato Grosso do Sul (SES/MS).

TABELA 3. Modelo multivariado de regressao logistica para identificar
fatores associados ao desenvolvimento de resistencia considerando
padrao de resistencia as drogas antituberculose, Mato Grosso do Sul,
Brasil, 2007 a 2010

                         Monorresistencia

Variavel             No.    %     OR bruta     IC95%

Caso novo    Sim     630   79,8
             Nao     159   20,2     4,4      2,8 a 7,0
             Total   789
Fronteira    Sim     124   25,8     1,5      1,0 a 2,5
             Nao     356   74,2
             Total   480
Diabetes     Sim     38    25,8     2,6      1,3 a 5,4
             Nao     442   74,2
             Total   480
Alcoolismo   Sim     82    25,8     1,7      0,9 a 3,0
             Nao     398   74,2
             Total   480

Qualquer resistencia (monorresistencia, MDR, polirresistencia)

                     No.    %     OR bruta     IC95%

Caso novo    Sim     630   79,8
             Nao     159   20,2     5,4      3,6 a 8,1
             Total   789
Fronteira    Sim     193   24,5     1,7      1,1 a 2,6
             Nao     596   75,5
             Total   789
Diabetes     Sim     44    8,9      2,0      1,0 a 4,0
             Nao     448   91,1
             Total   492
Alcoolismo   Sim     96    19,4     1,7      1,0 a 2,9
             Nao     399   80,6
             Total   495

             Monorresistencia

Variavel             OR ajustada     IC95%

Caso novo    Sim
             Nao         4,9       3,0 a 7,9
             Total
Fronteira    Sim         1,9       1,1 a 3,1
             Nao
             Total
Diabetes     Sim         3,0       1,4 a 6,4
             Nao
             Total
Alcoolismo   Sim         2,1       1,1 a 3,9
             Nao
             Total

Qualquer resistencia (monorresistencia, MDR, polirresistencia)

                     OR ajustada     IC95%

Caso novo    Sim
             Nao         6,0       3,9 a 9,1
             Total
Fronteira    Sim         2,1       1,3 a 3,2
             Nao
             Total
Diabetes     Sim         2,4       1,2 a 5,1
             Nao
             Total
Alcoolismo   Sim         2,1       1,2 a 3,6
             Nao
             Total

Fonte: Sistema de Informacao de Agravos de Notificacao (SINAN) e
Laboratorio Central de Saude Publica (LACEN), Secretaria de Estado
de Saude de Mato Grosso do Sul (SES/MS).

TABELA 4. Distribuicao dos casos de tuberculose pulmonar segundo
perfil e padrao de resistencia as drogas antituberculose e
localidade, Mato Grosso do Sul, Brasil, 2007 a 2010

                                            Fronteira (a)

Perfil (padrao de resistencia)              No.         %

Casos novos (resistencia primaria)
  Sensivel                                  130      (b) 80,7
  Monorresistencia                           24      (a) 14,9
  Polirresistencia                           5       (a) 3,1
  MDR                                        2       (a) 1,2
  Total                                     161
Casos tratados (resistencia adquirida)
  Sensivel                                   20        62,5
  Monorresistencia                           5         15,6
  Polirresistencia                           3         9,4
  MDR                                        4         12,5
  Total                                      32
Total de casos (resistencia combinada)
  Sensivel                                  150        77,7
  Monorresistencia                           29        15,1
  Polirresistencia                           8         4,1
  MDR                                        6         3,1
  Total                                     193

                                           Nao fronteira (a)

Perfil (padrao de resistencia)              No.         %

Casos novos (resistencia primaria)
  Sensivel                                  433      (a) 92,3
  Monorresistencia                           29      (b) 6,2
  Polirresistencia                           5       (a) 1,1
  MDR                                        2       (a) 0,4
  Total                                     469
Casos tratados (resistencia adquirida)
  Sensivel                                   77        60,6
  Monorresistencia                           35        27,6
  Polirresistencia                           9         7,1
  MDR                                        6         4,7
  Total                                     127
Total de casos (resistencia combinada)
  Sensivel                                  510        85,6
  Monorresistencia                           64        10,7
  Polirresistencia                           14        2,4
  MDR                                        8         1,3
  Total                                     596

                                               Total

Perfil (padrao de resistencia)              No.         %

Casos novos (resistencia primaria)
  Sensivel                                  563        89,4
  Monorresistencia                           53        8,4
  Polirresistencia                           10        1,6
  MDR                                        4         0,6
  Total                                     630
Casos tratados (resistencia adquirida)
  Sensivel                                   97        61,0
  Monorresistencia                           40        25,2
  Polirresistencia                           12        7,5
  MDR                                        10        6,3
  Total                                     159
Total de casos (resistencia combinada)
  Sensivel                                  660        83,6
  Monorresistencia                           93        11,8
  Polirresistencia                           22        2,8
  MDR                                        14        1,8
  Total                                     789

Perfil (padrao de resistencia)            [ji al cuadrado]      P

Casos novos (resistencia primaria)
  Sensivel                                     17,04          0,001
  Monorresistencia
  Polirresistencia
  MDR
  Total
Casos tratados (resistencia adquirida)
  Sensivel                                      4,1           0,251
  Monorresistencia
  Polirresistencia
  MDR
  Total
Total de casos (resistencia combinada)
  Sensivel                                      7,6           0,055
  Monorresistencia
  Polirresistencia
  MDR
  Total

(a) Letras diferentes na linha indicam diferenca significativa entre
fronteira e nao fronteira em relacao ao percentual de casos (teste do
[ji al cuadrado] com correcao de Bonferroni).

Fonte: Sistema de Informacao de Agravos de Notificacao (SINAN) e
Laboratorio Central de Saude Publica (LACEN), Secretaria de Estado
de Saude de Mato Grosso do Sul (SES/MS).

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Gale Document Number: GALE|A520713496